含氮杂环分子库及其抗糖尿病活性

项目负责人:刘心元
技术领域:有机化学、药物化学

项目简介


含氮分子(吲哚、喹啉等)在天然产物特别是生物碱中广泛存在,往往具有丰富的生物活性。这些天然产物及其衍生物是新药研发中最丰富的先导化合物来源,但要获得足够量和骨架多样的天然产物及其类似物非常困难。Schreiber 于 2000 年提出药物发现中的定向多样性合成 (Diversity-oriented Synthesis,DOS),其优势在于:

由小分子出发,通过简单操作得到大量分子多样性的小分子化合物,提高药理学筛选效率;通过建立骨架多样、构造复杂、立体化学丰富的化合物库,不仅在一定程度上保持了天然产物以及先导化合物的相关活性信息,而且产生的母环结构具有多样性,有利于发现独立知识产权的药物分子;

由于骨架的多样性,有利于发现具有生物相关性的新靶点。因此多样性导向合成策略自提出以来被广泛应用于新药研发之中。

本项目以一批具有抗糖尿病活性的含氮天然分子等为研究对象,在综合运用化学各学科新概念、新技术的基础上,根据目标分子的结构进行巧妙设计,发展高效、高选择性的定向多样性合成方法,构建一系列具有生物活性含氮分子库。重点发展基于手性阴离子催化的不对称自由基反应、多组分串联反应、无保护基合成等新合成策略,并构建多样分子库。与生物学家合作进行抗糖尿病活性测试,发现一类结构全新的、具有高效降糖活性的先导化合物,并在此基础上进一步对其结构进行优化,提高其口服生物利用度,得到了候选药物 LXY-105,并阐述了其降糖的作用机制为调节 AMPK 通路促进骨骼肌细胞对葡萄糖的摄取功能,其活性与胰岛素相当,但具有口服吸收特点,因此 LXY-105 有望开发成为一类全新结构的、具有自主知识产权的降糖药物。

市场现状

应用领域:II 型糖尿病


新型抗糖尿病药物具有广阔的市场前景。II 型糖尿病是一种代谢障碍性疾病 , 患病率逐年上升 ,已成为全球慢性非传染性疾病中最具流行性的疾病。以胰岛素抵抗和 B 细胞分泌胰岛素缺陷为主要原因,口服降糖药品种繁多,以西药为主,国内企业产品多数单一老化,与国外进口产品仍存一定差距。目前国内市场基本由外资品牌所主导,集中度较高,个别子领域甚至出现国产药市场份额萎缩现象。现有治疗药物主要包括磺酰脲类、双胍类、噻唑烷二酮类、 α- 葡萄糖苷酶抑制剂等。虽然在降糖机制上各具特点和优势,但仍不能满足临床治疗的需求,特别涉及因长期用药导致的耐受和副作用等问题,因此研究和发现新型、高效、低毒的抗糖尿病药物具有重要的意义。

市场规模:


据 WHO 统计,2014 年,18 岁以上的成年人中有 9% 的人患有糖尿病。2012 年,糖尿病直接造成 150 万例死亡。80% 以上的糖尿病死亡发生在低收入和中等收入国家。一项来自国际糖尿病联盟的统计数据显示,2010 年,中国成人糖尿病患病率为 9.7%,患者总数已超过 9000 万,我国已经成为世界第一糖尿病大国。因此,我国口服降糖药空间广阔,据统计 2014 国内实际终端销售市场约为 101 亿元。而 5 年后国内潜在口服降糖药的市场规模约在 1000 亿元。