抗肿瘤新药PARP抑制剂维利帕尼的新型工艺路线的研究

项目负责人:刘心元
技术领域:抗肿瘤药物合成

项目简介


PARP(聚腺苷二磷酸核糖聚合酶)是癌症治疗的一个热门点,PARP 参与 DNA 修复和转录调控,不但在调节细胞存活和死亡过程中起关键作用,同时也是肿瘤发展和炎症发生过程中的主要转录因子。临床试验表明 PARP 抑制剂不但能够作为放化疗增敏剂,单独使用也能选择性杀伤 DNA 修复缺陷的肿瘤细胞,而且该类药物毒副作用小、效果明确且短期耐受性良好,对于癌症治疗前景广阔。维利帕尼(Veliparib) 是艾伯维公司(Abbott)首创的新型高选择性PARP 抑制剂,也是目前最具开发前景的口服性 PARP 抑制剂。


本项目前期已取得重大基础研究成果,有机小分子手性磷酸催化的分子内非活性烯烃不对称胺氢化反应及构建含季碳手性中心的吡咯烷。本项目拟实现这一基础研究成果的产业应用转化,开发维利帕尼全新高效简洁工艺合成路线。此关键技术可一步构建维利帕尼的吡咯烷及手性季碳中心,再经简单的水解反应,即可制备得维利帕尼分子(图 1) 。

市场现状


维利帕尼是具有广泛抗肿瘤效果的高选择性 PARP 抑制剂,其临床适应症包括用于乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌、前列腺癌、肝癌、神经系统恶性肿瘤和白血病。原料药方面,一旦维利帕尼获FDA 批准上市(预计 2017 年),其原料药市场将爆炸性增长,按保守 10% 的药物年销售额计算,其市场规模每年可达 2.3 亿 -6.5 亿人民币。

根据市场调研,维利帕尼目前价格非常高昂。其原因一是因为现有合成路线较长,特别是需要进行动力学手性拆分(损失超过一半的原料),不仅所用手性试剂昂贵,而且分离纯化繁琐、总收率难于提高;其次,现有合成路线已经被艾伯维公司专利保护,在商业化合成中必须取得其专利授权,不仅需要支付不菲的专利许可费,而且受制于人。因此,开发具有完全自主知识产权的维利帕尼工艺合成路线,不仅可以实现基础研究向产业应用的转化,而且具有极大的市场前景及商业价值。

由于我们的工艺路线总共仅需 4 步反应,在后续的工艺放大中涉及的反应操作大为减少,工业化采购原料价格也可大大降低,预计成本可以进一步降低 20% 至 50%。另一方面,手性中心是通过催化不对称胺氢化而来,催化剂用量目前为 0.03 当量,后续的优化筛选,期望可达至低于 0.01 当量,从而进一步降低工艺成本。

维利帕尼可望于 2017 年获批上市,届时其原料药的需求将极激增加,我们的合成工艺如能顺利完成中试放大及产业化转化,其巨大的成本优势将可占领大部分市场,预计年销售额约0.5-3 亿人民币。